药物经济学：真实世界大数据分析已成未来研究方向

刚刚落幕的第22届国际药物经济学与结果研究大会是历年来规模最大的一次。会议期间，举办了24个问题小组(issue panel)专场、24个专题讨论会(workshop)、12个论坛(forum)和9个教育座谈会(educational symposia)。从大会的主要报告内容可以看到药物经济学的最新研究动向，包括：真实世界的证据；价值评估的框架；比较效果研究；临床结果评价；患者的呼声、偏好和参与的模型；经济学评价；卫生政策在决策中的应用；21世纪的治疗和药物定价等。相关内容详见本版的后续报道。

美国卫生政策走向何方

第一个大会主题报告是探讨美国卫生政策走向。来自哈佛、麻省理工学院、美国企业研究所、HOPE基金会的四位著名的卫生经济学家针对美国未来的卫生保健政策进行了探讨。内容包括美国未来的健康保险，在撤销奥巴马平价医保法案（ACA）后的卫生保险立法问题，正在考虑有关的药品定价和卫生费用增长的趋势，以及在执行支付制度改革和服务体系改革后的挑战和带来对患者、支付方和政策决策者的影响。

共和党专家的观点认为，卫生改革的目的是降低成本和增加选择，但以往改革的实际是正在向减少患者的选择性发展。尽管目前共和党提出的新健保法案对原有平价医保法案的替代情况还不太清晰，但任何改革均不能将穷人扔到一边。而且美国以雇主为基础的保险也不可能会一夜之间改变，制度的改变需要一个缓慢的过程。提高卫生服务效率的说法其实是一种托词，因为美国的服务效率不是在提高而是在降低。由于消费者担心高额的医疗费用，因此，美国国民正在提出要建立一个单一的医保支付制度，或向建立像英国那样的模式靠拢，通过公共的项目获得广泛的卫生保健覆盖。而那些有支付能力的人可以购买公共项目，通过不同的计划选择更加复杂的保障内容。

民主党专家的观点则认为，对奥巴马的平价医保法案有被废除的可能，但私立部门的创新能力正在继续，公共部门的研发费用已经在显着地减少，比30年前减少了将近2亿美元。不同医疗卫生服务的网络正在形成，意图控制卫生保健的成本，这些计划的执行并没有给健康结果带来不好的影响。最令人担心的是，最近美国获得医疗保险覆盖的人群由于特朗普新政策的实行而使2300万人的医保得而复失。这不仅是对个人的影响，也是对整个社会的影响。关于美国是否会走向单一支付方（single payer system）的体系，民主党的观点是，美国贫困人口的保险（medicaid）制度就是单一的支付。要强调的是从卫生保健中获得的价值，而不是强调有多少GDP投入到卫生总费用中去。消费者获得医疗服务的便捷性和做出对良好健康的决策值得关注。

网络干预对健康的影响

第二个大会主题报告由耶鲁大学人类自然实验室Nicholas Christakes 教授介绍社会网络干预对人群健康的影响。他回顾了20年来对真实社会网络的研究，肥胖群体与分离度的关系，由于归纳、同质性和环境因素的影响，造成相似的群体集聚在一起。社区网络原则的应用是为了改变人群的行为，涉及许多健康问题，如对肥胖、戒烟、病源体和药物选择的认识，以及卫生行为的改变。他提出两类社会网络干预的方式，包括离线和在线网络。前者如曾在多个国家开展现场研究：在洪都拉斯进行了维生素、水净化、妇婴保险研究；在印度开展了疫苗接种、妇女教育研究；在乌干达进行HIV治疗等。

后者如人们经常选择其朋友、邻居和同事进入一个面对面的社会网络，包括网络圈。应用这种社会网络的结构和功能去干预和改造世界，通过人群之间的联系使不同的思想和行为在大型群众间散播，即以社会传染(social contagion interventions)的干预方式对健康产生影响。社会网络的功能类似于社会的放大镜，会影响社会的各种健康或不健康的行为。报告中还提到了利用医生的网络，分析医生对治疗糖尿病的磷酸西格列汀片（Januvia）的处方行为。

什么时候需要随机对照试验

第三个主题报告是“我们什么时候需要随机对照试验？”

一般认为，随机对照试验是研究设计的金标准和A级证据，它比观察研究的设计有较强内部可信度。但随着医疗文献、电子病史、医疗设备检查项目、医保报销数据及基因组学信息的急剧增加，现在已进入大数据的时代，它会改变观察研究证据的强度以及如何影响随机化类型的研究。

如今80%的生物医学数据是非结构型的，观察研究和随机对照双盲试验正面临着巨大的挑战，如病例的纳入和排除标准复杂、试验的样本量有限、观察时间短、试验的监测要求高、高额的研究成本、临床功效和效果的比较等都会是问题。观察性研究设计并非每一次都会得到相同的结论，上述的多种信息来源会影响随机试验和观察研究的可信度、因果联系、样本的偏移和结果的可重复性。因此，这个主题报告是讨论大数据在卫生政策决策中的应用，以及争论大数据提供的证据能否使随机对照试验失去作用及存在的挑战。

传统循证医学的证据呈三角形状态，最基础的证据是病例或病例系列报告，再上一层的证据依次为病例对照研究、队列研究、随机对照试验，最顶尖的是系统文献回顾和荟萃分析。Murad等提出，现在这些证据的重要性正在发生变化，各层研究设计和证据之间呈现出波浪形的变化（wavy lines），边界模糊。Cochrance 合作中心曾收集28种疾病，1583篇荟萃分析文献，比较了14种观察分析与随机对照试验的差别，结果11种（79%）的文献证明两者在比率（rate）和比值比（Odds ratio， OR）之间的差异很小。美国21世纪治疗法案中要求FDA发展一个指导真实世界药品研究的证据评价的框架，在药品法的基础上评价真实世界证据的指南，帮助已批准上市的药物进行上市后研究和开发新的适应症，通过真实世界患者经验的学习，可以更好地在众多的利益相关者中做出卫生决策。真实世界的研究包括前期药品研发中了解未满足的需要以及上市后评价的临床和政策决策。

真实世界的研究是一种广谱的研究，证据的收集包括三种情况：一是通过实际的临床试验；二是利用回顾性的医疗保险报销数据库或电子病例的信息收集的准实验设计；三是前瞻性的非随机观察试验。

证据的收集是一个连续统，第一步是上市的注册准许，第二步是卫生技术评估（HTA），第三步是医疗保险第三方的决策，第四步是医疗服务提供者和患者的决策。

循证决策通常可以根据传统的早期临床试验、临床诊疗指南、绩效测量、结果评价等提出。一个学习型的卫生系统可以经过政策设计、执行政策、评价政策、调整政策等管理循环，通过政策研究来影响改革实践，又通过改革实践来影响政策研究，如此周而复始。随着信息技术的发展，到2020年综合人工智能将会将数据库储存在云端，机器学习会进一步认识问题。

Califf的报告中对卫生数据的应用提出了一个完全不同的观点。他认为卫生系统需要学习系统外的Google、apple和 WalMart 等公司是如何通过研究影响其实际工作。卫生系统自身也应该是一个学习型的组织。PICORnet是一个美国以患者为中心的结果研究网络数据库，它是美国以患者为中心的结果研究所（PICORI）的一个创新，主要用于比较临床研究，提供更强有力的临床医学证据。它包含20个患者强化研究网络（Patient Powered Research Network，简称PPRNs）和13 个临床数据研究网络（Clinical Data Research Network，简称CDRNs）。通过大数据的分析为临床疾病的治疗提供更真实的数据。该网络被誉为“研究的社区”将人群、临床学家和卫生系统结合起来，建立一个美国全国的证据系统， 包含近5年来美国21亿患者的临床数据，共有4255万的临床试验和8313万的观察研究。

Goodman的报告认为，无论是观察研究，还是大数据分析，均要在方法学上进一步研究。很难说两者孰优孰劣，应该取决于需要解决问题的性质。我们需要一个学习型的卫生保健系统，同样需要发展一个学习型的研究系统。Schneeweiss报告以心血管疾病为例，认为需要发展指南帮助增加研究设计和研究方法的自信性，避免在研究中发生错误，研究的透明化是良好研究的基础。

启示

以往药物经济学评价的研究是建立在成本效果分析的基础上，通过随机对照临床试验或观察分析的方法，比较新药与对照参比药品或标准疗法的临床疗效和成本差异，通过增量效果成本比值（ICER）来评价新药是否值得列入医疗保险来补偿。药物经济学研究一般伴随临床Ⅱ期或Ⅲ期试验进行。近年来随着大量创新药物的上市，以及可能出现药物安全性的问题，上市后临床Ⅳ期的研究得到了重视，从临床疗效（efficacy）的研究进入临床效果（effectiveness）的研究，也就是所谓药物上市后的真实世界的研究，从大数据分析中来收集真实世界的证据（RWE）。

真实世界研究常用于评价治疗效果和伴随药品的副反应。由于这类研究的数据挖掘缺乏随机性和透明度，因此对结果出现的重复性缺乏信任度。因此，大会呼吁需要制定规范和指南来指导真实世界的研究，以减少结果的偏移。总之，真实世界的大数据分析已成为未来药物经济学的研究方向。